Q：十多年前，包括辉瑞、葛兰素史克、礼来、诺华等国际巨头已经加入 FAK靶点 的研发，把它作为一种靶向抗癌药物。但因为未观察到单药对疾病治疗有明显改善作用，第一批公司几乎都半途放弃，包括勃林格殷格翰将 IN0018 （当时产品编号为BI853520）转让。那时你为何会对 IN0018 感兴趣？最初的判断是怎样的？

王在琪：跨国公司把控风险的能力非常高，对产品要求也非常高。但也往往因为各种各样的原因错失一些机会。作为创业小公司，我们更愿意承担些风险，研发效率会更高，可以大着胆子往前冲，可能比跨国公司更具创新能力。事实上，欧美小公司拿到跨国公司放弃的产品，深入研究后最终做成功的案例并不罕见，比如 Biohaven，Loxo Oncology 等等。

我们都知道抗 PD-1单抗 是很好的药，但是只能解决一小部分患者的问题。在使用 Keytruda 治疗的过程中，开始有效的很多病人打了几针就开始不再有效，其中最主要的原因就是耐药。这些免疫治疗失败的病人怎么办？我在五年前就判断，随着免疫治疗、靶向治疗的广泛普及，真正未满足的临床需求将会是耐药和转移，所以当我们成立应世生物之后，就开始沿着耐药这条线作为我们创新药研发的切入点。

回到做药的初衷，二三十年前肿瘤药的研发不像现在这么热门，但如今全球一半的药物都针对肿瘤。就目前来看，肿瘤治疗最大的问题不是没药，而是病人使用各类肿瘤药物后很快都会产生耐药。耐药是肿瘤细胞应对外部生存压力，包括各类杀伤肿瘤细胞的药物，所进化出来的防御机制。从底层逻辑出发去思考，肿瘤病人通常因为什么去世？发现大多数晚期癌症患者往往不是死于原发器官癌症本身，有 90% 的患者死亡其实是因为转移，恶性肿瘤最后会转移到病人的大脑、肝脏等重要器官。无论耐药还是转移，都是肿瘤细胞为了寻求更好地生存。

IN10018 是我们大胆的尝试。这个靶点在全球都还没有成药，很多跨国公司都放弃了，但是我们认为，耐药可能和肿瘤主动进化出来的防御机制有关，而 FAK 在这个过程中扮演了关键角色，因此针对这个靶点开发创新药可能是解决肿瘤耐药问题的关键所在。所以尽管那么多跨国大公司都放弃了，但临床的需求依然在那儿，靶点整体也是安全的，FAK抑制剂有很大的机会，值得我们去尝试。

当然到现在，应世在研创新管线的靶点已经远不止 FAK 了。关于这些新靶点，我们布局有3个特点，第一，高度差异化，不内卷；第二，全球权益；第三，各靶点互相之间有内在协同效应。一句话总结，我们的靶点布局是以解决问题为方向，不是为了新而新。

Q：辉瑞这些大公司FAK靶点临床研究都失败了，为什么你觉得应世能跑出来？

王在琪：应世的成立是基于别人的失败，而不是基于别人的成功。走别人没有走过的路很难，最初我们也不被很多人认可。2020年最难的时候，华创共同领投了应世生物的 A+ 轮融资，在充满不确定的情况下认可我们，愿意注资支撑我们往前走，非常感谢。

近年来，工业界和学术界对疾病、靶点、适应症以及 FAK的作用机理都有了新的认识，这给了我们更多信心，相信应世生物可以将这个靶点开发成功。

投资和做药一样，因为相信而看见。针对这个靶点，我们其实做了大量工作。当时全球已经发了8000多篇 paper，我们把美国、欧洲、澳洲的论文作者全都拜访了一遍，这些专家后来也都成了我们的顾问。

通过这些顶尖科学家的分析，找之前失败的原因，最后发现最关键的还是在于底层逻辑的突破。FAK 作为靶点，最重要的是它作为肿瘤防御机制的作用，也就是肿瘤细胞主动产生抵御外部可能导致死亡的各种生存压力，包括化疗、靶向治疗、放疗等等。当把这套防御体系摧毁时，就如同踢球把守门员绑死了，后面对肿瘤细胞的杀伤就会畅通无阻。

我们团队推崇“小研究、大影响”的研发理念。为实现该目标，研发团队需要花更多时间思考，不断了解临床痛点，充分了解病人的疾病生物学特征，同时能够充分利用国内外的实验室和临床数据等，将所有信息有效结合分析，最终把合理的临床方案设计出来，使之产生临床价值。

汲取过往单药治疗效果不佳的教训，我们尝试联合用药，根据不同的癌种设计不同的给药方案，就像打仗需要各个作战部队配合一样，IN0018 针对不同癌种适应症的开发，也需要和其他不同类型药物一起打组合拳。

Q：有哪些依据支持了你对 IN0018 的判断？

王在琪：开发创新药产品需要满足两个必要条件和一个充分条件，第一个必要条件是能够满足未来的临床需求，第二个必要条件是从作用机理的角度有一定成功的概率，充分条件则是公司对候选药物成药性等方面优化的加成，提高其胜算的概率。

我们通过做实验，从底层逻辑出发看这个靶点和疾病的关联性。比如我们最初主要从三个维度进行考虑：第一个是看靶点在某些肿瘤里是否高表达；第二，从历史数据分析表达和预后（编者注：可以理解为肿瘤治疗后生存情况）的关系；第三，在动物模型上看用药之后抗肿瘤活性。

应世成立到现在，我们已经做了好几百个实验，其中光在动物模型方面就花了2000多万。前期有扎实的转化医学研究，才能确保在后期临床试验获得较高的成功率。

Q：如你所言，对比十年前，大家对疾病、靶点、FAK都有了新的认识，然而创新药研发通常要经历十年时间，如何确保你们的产品几年后依然具备竞争力？

王在琪：如果没有手机、电脑，那 Wifi 一点价值都没有，所以任何发明，都要考虑应用场景。由于免疫治疗、靶向治疗广泛普及，耐药变成了肿瘤药物治疗失败的重要原因之一，那就得从耐药的底层逻辑出发，思考为什么会这样？到底什么是肿瘤？肿瘤为什么这么难治？多问几个本质问题，你会发现肿瘤其实是一个生态体系，在它的组织架构里有一套严格的、彼此协调的生存体系。基于对肿瘤疾病本质有了足够认识，再去研发产品，才能解决真正的问题，也才能有足够的竞争力。

我们这些创业者之间的竞争其实就是对将来认知的竞争。现在有这么多的技术，肿瘤疫苗、基因编辑、CAR-T 等等，创业者需要根据行业发展的趋势对将来做出判断，要区分哪些目前只是概念，哪些有可能真正解决问题。产品能否保持竞争力，关键在于是否能真正解决将来的问题。

Q：你曾经分享过一组数据：2009~2017年，美国上市的270种药物中，商业化成功的只有26%，失败的达74%。而失败的原因里，80%是因为同质化。国内同质化更甚，你怎么看待大家这种不放弃的心态？

王在琪：都不容易，实际上今天做企业，选择不做什么比做什么还重要。创新药和互联网逻辑不一样，周期太长，即使做 Me-too ，至少也要花五年时间、五六亿人民币才有可能做出来，所以我们这个行业从来没有什么大力出奇迹。我们能做的就是打差异化，不去做同质化的东西。与此同时，一定要满足病人真正的需求，我们就盯着肿瘤耐药这个方向，在有限的时间利用有限的资源把药做出来。这也是我这几年越来越深的体会。

Q：在整个新药研发领域，FAK 靶点的热度也在快速升温，你们如何面对竞争以及国内创新药行业的“内卷”？

王在琪：有竞争是好事情，我们的优势在于已经跑了五年，为了把底层逻辑搞清楚，单单动物实验就做了 300 多个，花了几千万开展大量最贴近真实人体发病机制的模型研究，全球没有第二家公司对FAK靶点下这么多功夫。我们做这么多，目的就是真正深入了解这个靶点的疾病机制。

至于创新药的“内卷”，我觉得这是发展过程中必须经历的“中国特色”。“内卷”主要有两个原因：第一，2008~2009年时，欧美跨国公司的化学和生物相当部分工作是外包，中国第一批回来的科学家大多是学化学和生物的背景，他们正好可以把原来国外做的东西再做一遍来满足国内需求，由于当时法规的局限性，中国与欧美有一个5~10年的“空档”，国外很多已经获批的新药在中国没有获批，基于这种情况做 Me-too 的逻辑自然就出来了。第二，做的过程中发现我们的学习能力太强，你会我也会，你能我也能，因此我们不但制造了 Me-too，还制造了 We-too。

回看过去十年中国创新药行业的发展，卷让我们卷出了技术上的竞争力，也促使我们深入思考公司存在的价值，思考世界上为什么需要你的公司存在？你究竟能解决什么问题？所以卷的过程让我们第一次基本知道了 know-how，接下来就是创造可能了。

Q：创业之前你在跨国药企担任高管，过得挺舒适的，2018年怎么会想到跳出来？

王在琪：那时我在罗氏上海创新中心任研发负责人和总经理，管理着一百多人的团队，是蛮舒服的。当时有两个契机，一个是我们有很多外包项目，我一年能签大概一点几个亿的外包合同，在这个过程中我看到中国 CRO 企业是可以提供有质量的服务的。

另一个契机，早些年我在默沙东负责开发 HPV4价疫苗，花了好几年时间都批不下来，但到了9价疫苗申报时（2018年），不到两个星期就获批了。（编者注：2017年，默沙东4价HPV疫苗正式获批，晚于美国11年；其9价疫苗于2018年获批，从申请到获批上市只用了9天时间，晚于美国4年。）当然不只是默沙东这一家企业，吉利德的抗丙肝药物也是一样，非常快就过审了。

我认为这释放了一个信号，国家真的开始鼓励创新了，中国真正有自信了，我们是可以跟国外竞争的。只有鼓励创新，我们这些做创新研发的人才有机会真正做点事情。所以在那个时候，我下定决心出来自己创业。

Q：创业是有机会，但是也有很大风险，你那时候有顾虑吗？

王在琪：实际上我这个年龄创业刚刚好，我在跨国公司工作了 20 年，如果不出来，基本会 Happy Retired。是时候可以出来做点真正想做的事情，这也是 “reverse translation ”，从疾病到疾病生物学基础，再回到临床，我想把这条路打通。

1992年我博士毕业后，在美国做了几年内科大夫，当时觉得读书几十载，应该为社会做点更有意义的事情，就这么加入了医药行业。我本人对疾病的底层逻辑有更深刻的了解，这是我最大的优势，也应该作为创业的起点。基于对疾病机制的了解，通过转化医学研究，进一步精确地设计临床研究方案，让看不见摸不着的分子华丽转身为使患者获益的药物，这就叫转化价值。要想做出别的公司没有做成的药物，首先就要真正深刻了解疾病。

我没想过赚快钱，就觉得创业做这事情有意义。我和团队说，既然大家愿意一起做，我们就脚踏实地做点有意义的事情。

Q：当医生、在几家跨国公司任高管，过去这些经历对你做CEO有什么影响？

王在琪：影响其实还蛮大的，首先就是做药的初衷，做药一定是为了解决临床需求，而不是为了做药而做药。做药过程中，只要是真正基于临床需求出发，任何时候都有能成大药的机会。就像降胆固醇药立普妥（降血脂药物阿托伐他汀，Liptor）能多年登上畅销王座，很简单的逻辑是，它不仅可以降低胆固醇，还可以降低心脏病风险。（编者注：以美国累积销售额来衡量，辉瑞（Pfizer）的降胆固醇药立普妥多年高居榜首，但其并非生来就是“明星相”。该药最初由 Warner-Lambert开发（2000年被辉瑞以900亿美元收购），于1996年获得 FDA 批准，甚至都不是第一只上市的他汀药。）所以基于需求做产品永远是王道，这非常关键。

第二，这条路没有什么捷径，一定是脚踏实地一步一个脚印才能走出来。我们成立应世时，从来没想过新药第二年就能上市，我们运气没那么好，也不应该那样往前走。

我在国外百年老字号里边做了很多年，罗氏、默沙东、先灵葆雅，深知一个道理：每次面对技术更新的时候，这些大公司固然有规模优势，但也有局限性，这就给了小公司起来的可能性。快速发展的环境，创新瓶颈的降低，这是中国的机会，是一个 Turning Point。天时地利人和，是我们这一代人的机会。

Q：学医做药、治病救人给你带来很大的成就感，如今创业，对你而言这种成就感有何不同？你更在意什么？

王在琪：我更在意的还是应世是否能研发出伟大的产品。企业因产品而伟大。Great Team Produces Great Product。非常关键的一点，我们能否依靠企业文化打造出一流战斗力的团队，去创造无限可能。

今天，让我最有成就感的是“we discovery、we un-reveal something truly never be reported before。”就像在研发FAK抑制剂的过程中，我们发现了它崭新的作用，通过对疾病的深刻了解，让我们在更接地气的情况下，打造应世自己的管线，帮到很多病人，帮他们真正解决问题，这是我最看重的。

Q：应世成立五年来，你自己最大的转变是什么？对一家创业公司而言，你觉得现阶段什么最重要？

王在琪：应世的英文名是“InxMed” （to Invent Individualized Medicine with International Impact），这也是公司的使命——研发具有全球影响力的个性化药物。从创业第一天起，这就代表我们要做什么，尽管我知道这非常难。

这几年下来，我最关键的转变就是充分认识到有很多东西自己是不知道的，以前会觉得这个事儿可以做，那个也能上，但后来觉得不行，有些最好是寻求帮助，有些干脆不要碰。尤其看到一些 Nature 文章，发表了一些让大家觉得很心动的结果，有人会说 Let's do it，我说 NO，这可能和我们应世没关系，知道自己是谁很重要。真正的创新不仅仅是靠别人发文章来指导自己，而另一方面，如果它验证了我们正在做的一些事情，这个时候团队就会很自豪，说明我们走在了研究前面。

Q：经历了哪些挫折和失败，让你开始学会做减法？

王在琪：在老东家经历的一次失败曾让我触目惊心。

当时我们把全球最好的抗PD-1抗体引进到中国，那时我们实验做的是针对黑色素瘤，国内所有免疫治疗都还没起来，默沙东在第一梯队，很多病人就在等这个药，认为救命稻草终于来了。治疗时病人入组很快，结果在一个周末，好几个病人突然就不行了。

当时我们不明白为什么会发生这种情况，很纠结，怀疑是不是我们的药不行，那次我深刻意识到世界上没有神药，当病人重到一定程度连上帝都救不了的时候，药是不可能有效的。我们很快做了调整，确保合适的病人进来。因为免疫需要时间起效，病人身体状况不错才适合用药。做了调整后，疗效就做出来了。

Q：今年以来，陆续有诺诚健华、基石药业等本土企业海外授权产品遭遇合作伙伴“退货”。这两年中国创新药出海似乎不是特别顺利，你怎么看？

王在琪：随着本土企业海外授权合作的增加，时有出现的终止合作事件也属正常，这在整个生物医药领域并不是罕见事件。

至于好坏，我觉得首先要看我们的创新触及了什么。一般企业购买授权无外乎就是想补充现有管线，退回来可能是产品做得不好，也可能是企业策略的调整，这都很正常，不丢人，大公司也有被退货的，这是很正常的事。

如果一个公司往前走，没有及时把产品停下的胆识，那这公司就不适合做创新药。

Q：放弃说起来容易做起来难，不知道你是否也有过类似的挣扎？

王在琪：我平常喜欢看文献，一次看到美国肝病协会提到“每天喝咖啡1~4杯能够降低约 80% 的肝癌死亡率”，他们基于上百万人的流行病学研究发现，肝癌的发生率和咖啡饮用量成反比，喝咖啡数量越多，肝癌发生率越低，包括肝硬化。

当时美国哈佛医学院做了一项研究：直肠癌的病人如果是 coffee drinker 的话，复发率和癌症相关的死亡就比 non-coffee drinker 低得多。我们就想，能不能把它做成药？这个研究有趣的地方是“一天四杯咖啡”，为什么是这个数量？因为喝四杯咖啡后，病人血液中的浓度达到了峰值，迅速分布到所有组织，并穿过血脑屏障发挥其作用。咖啡因是某种非选择性腺苷受体的拮抗剂，而 这个受体 早已被证明与帕金森病有着千丝万缕联系。我们想这和肝癌也有些关系，所以就进行探索。

至于能不能开发一款像咖啡一样安全的药，同时减少癌症的发生率，或者能预防将来癌症的复发，这是研究靶点的起点，但是做的过程中和想象不那么一样，我们需要通过动物实验进行干预，给了咖啡以后会不会减少癌症的发生？再回到人身上去验证。

最后我们做的过程中就发现，有时候能看到很好的效果，有时候不能，经历了大概半年时间放弃了。其实当时大家非常不甘心，但这时候必须及时止损，知道什么时候应该停下来——这非常非常关键。

创业过程中我们也放弃过很多次，包括在临床过程中，考虑到产品如果没有竞争力也会果断止损。应世原来管线很长，现在也在做减法。我经常和团队说，我们不能做一个世界上多你不多、少你不少的产品，这没有意义。

Q：在你们公司内部，这种取舍的决策是如何做出来的？

王在琪：我自己会保持危机意识，同时团队也会给我很多反馈，尽量避免去做今天放弃、明天捡回的事情。决策要基于科学，我经常说：“数据面前人人平等”，Go Or No Go , 这些东西要看实验数据。

决策前也会做很多底层逻辑的思考和讨论，我经常问大家一个问题，什么是肿瘤？肿瘤为什么这么难治？我们以前觉得肿瘤就是一堆怪物，繁殖太快了，现在的认知变成了它是一个复杂的生态体系，各种成分互相配合，还会进化出主动防御机制。在这个过程中如何对它的生态体系进行干预，才能真正达到抗肿瘤效果，只对肿瘤细胞干预是不行的。

Q：你反复提到“底层逻辑”这个词，这是你的思考习惯吗？

王在琪：我会给团队讲马斯克的第一性原理，做药其实也一样。我也是在很多失败中逐渐总结出规律，有时候科学发现就是你看到了大家都能看到的信息，但由于过去不断有新的积累出现，这个信息在脑子 process differently，产出也不一样，届时你再去进一步验证就好了。

我经常想应世的核心在于什么？其实就是我们这帮人敢想会做，同时用最小的试错成本，最快的试错速度，不断去进行信息迭代、知识迭代，如果能实现，那我们肯定是创新的公司；如果不能迭代，总是吃老本，那肯定走不长远。

Q：创业到现在，你对自己的认知判断产生过怀疑吗？

王在琪：经常有很多怀疑，尤其对很多疾病的认知，比如有些实验做出来不像我想象那样，这时候就开始怀疑，难道第一层就错了吗？我脑子里时常有两种声音拉扯：成功的概率在哪？失败的概率是多少？失败的原因可能是什么？成功的底层逻辑又是什么？

对我来讲如果底层逻辑跑通了，那就是执行的问题了。比如有合适病人进来，那这个实验一定能成，就不要怀疑任何底层逻辑。

Q：随着公司壮大，研发深入，做取舍决策相比原来更难吗？

王在琪：公司能走多远考验的还是洞察力。前几天我们做了个动物实验就非常有意思，当时打上药后，动物的一些指标升高很多倍，大家很紧张，第一时间开始找答案。

我开始判断找不出来答案的，因为靶点在这个实验里不表达，于是团队又做了其他实验，发现有表达，认为是原来的实验方法不好。我让他们别急再等等，结果四天后所有变化都恢复正常了，药在体内没有什么变化，这证明和药没关系。这是周三发生的事情，周六我给一线同事打电话，让他们再多收集点信息去分析原因。我希望实验过程中，能培养团队思考问题、解决问题的能力，如果团队都能具备这些能力，那应世自然是了不起的公司。光靠我一个人，不可能有很高的产出。

Q：带领团队的同时，你自己也在不断更新认知。有什么对你启发比较大的书籍可以分享吗？

王在琪：最近我读了一本书叫《For Blood and Money》， 是讲关于药物研发的，就是之前全球卖得最火的药 BTK 抑制剂。看完之后我觉得研发药物是在创造奇迹，当然过程有运气的成分，但努力和坚持非常关键，同时不要轻易放弃，更不要过早贱卖自己。（编者注：《For Blood and Money》讲述了BTK抑制剂Ibrutinib开发历史。Ibrutinib从最初想被用于开发RA适应症，结果因为不受重视，在原研公司 Celera 倒闭时被打包作为众多资产之一卖掉，甚至流落到 Pharmacyclic 后又因金融危机，差点再次被贱卖。幸亏创始人之一 Miller 凭借曾经开发出利妥昔单抗的嗅觉，将研发方向转换到了淋巴瘤。随后Ibrutinib在CLL展现出惊艳的I期临床数据（PR 5/6 ），这块金子终于开始发光。）