中国南京，2024年3月5日----聚焦突破实体瘤耐药治疗的全球创新药研发公司应世生物宣布，公司近日于国际知名学术研究期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research发表题为Targeting of focal adhesion kinase enhances the immunogenic cell death of PEGylated liposome doxorubicin to optimize therapeutic responses of immune checkpoint blockade。该项成果系统介绍了公司在研全球首创FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018）通过增强肿瘤细胞免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）优化免疫检查点抑制剂的治疗潜力。该成果由应世生物转化医学团队与复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授团队、中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队和上海交通大学医学院附属瑞金医院任瑞宝教授团队共同合作完成。

以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂类药物（ICB），可以克服传统抗癌药物缺点，通过激活肿瘤微环境中的杀伤性淋巴细胞产生更加持久的反应，从而获得包括更佳生存期获益等前所未有的疗效。尽管如此，在诸如卵巢癌和某些消化道肿瘤等癌症，对ICB治疗应答不佳，是典型的冷肿瘤。

研究表明，部分抗癌药物可以通过诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）增强抗肿瘤疗效。ICD是一种独特的细胞死亡模式，通过死亡肿瘤细胞释放DAMPs、细胞因子等到肿瘤微环境中，促进包括肿瘤抗原释放、抗原呈递细胞（APCs）成熟、CTL分化等过程，增强机体产生的抗肿瘤免疫反应。包括脂质体多柔比星（PLD）在内的多种化疗药物，以及在研的ADC药物等，都被发现能够诱导ICD，并与ICB在肿瘤治疗动物模型中产生协同增效。

黏着斑激酶（FAK）是一种非酪氨酸激酶。FAK高表达与多种癌症发生和预后密切相关，同时FAK信号过渡激活被认为是肿瘤耐药的重要原因。有鉴于此，靶向FAK被认为有望增强其他抗肿瘤药物的临床治疗效果，多款FAK抑制剂正在尝试相关开发方向。

Ifebemtinib（IN10018）是应世生物自主开发的全球首创小分子新药，目前已在临床取得突出进展。根据公司2023年10月在ESMO披露，在已经开展的铂耐药卵巢癌研究中纳入的54例疗效可评估患者中，观察到1 例完全缓解 (CR)和24例部分缓解(PR)，客观缓解率 (ORR)为 46.3%。尤其值得注意的是，在初次肿评中，10例患者被报告为SD，并逐渐在治疗后变为PR，包括其中1名患者在开始给药后的第30周显示了伪进展，并在第30周后变为PR。类似迹象均在免疫疗法中偶尔观察到。

基于相关临床发现，研究团队推测抗肿瘤免疫和免疫原性细胞死亡（ICD）可能参与了IN10018和PLD联合治疗产生临床疗效的潜在生物学机制。随后研究团队进行了细胞实验和动物研究，以分析IN10018通过抑制FAK信号是否可以增强PLD引起的ICD，并进一步测试PLD、IN10018和ICB三联组合的抗肿瘤效果。

研究结果表明， IN10018和PLD联合展现出非常有效的抗肿瘤活性，两药组合可以最大化癌细胞的ICD。相较单药治疗，两药联用显着提高了ICD各项特征，包括生物标志物表达等，同时在肿瘤微环境中引起了更强烈的免疫反应，包括更多肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、树突细胞（DCs）成熟、细胞因子释放等等。最后，多项动物模型研究证实了ICB的抗肿瘤效果可以通过这种双联方案进一步增强。

综合上述结果，研究团队证实通过IN10018靶向FAK可以增强PLD诱导的ICD效应，进一步增强ICB的抗肿瘤效果，相关发现未来还计划在进一步在临床研究中探索验证。

关于Ifebemtinib（IN10018）

Ifebemtinib（IN10018）是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。

IN10018正在包括铂耐药复发卵巢癌、KRASG12C突变肿瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等多个适应症中进行临床开发，前期临床研究结果已经先后被包括ASCO、CSCO、SMR、ESMO等国际和国内顶级肿瘤学术会议接收和展示，并获得美国FDA快速通道认证（Fast-track Designation）和中国药监局突破性治疗资质，目前正在进行以上市为目标的关键性注册临床，预计将于2024年提交新药上市申请（NDA）。

关于应世生物

应世生物创立于2018年，是一家临床研发阶段的生物科技新锐，聚焦实体瘤耐药和转移治疗的创新药研发，以转化医学为创新源头，发挥强大临床能力优势，致力于打造从疾病生物学机制研究、创新药物发现到临床转化与概念验证的高效平台，成为一家面向全球新药研发公司。应世生物在中国建立了南京、上海和北京团队，并拥有跨中国、美国、加拿大和澳大利亚的高水平转化医学与临床开发团队，通过自主创新以及产品引进、共同研发等多种方式构建起了独特且具有协同效应的全球研发管线。公司已经完成了总额超过一亿美元的多轮融资，首款新药Ifebemtinib（IN10018）已获得美国食品药品监督管理局的快速通道认证（Fast-track Designation）和中国国家药监局突破性治疗药物认定。