同写意对话王在琪：如何突破新药“内卷”进而获得商业化成功？

随着CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》出台，泡沫正加速破裂，突破“内卷”也是每个药企需要回答的问题。为什么一度火热的Biotech模式遭遇质疑？Biotech又该如何寻找出路？

为此，知名医药媒体同写意采访了应世生物创始人、同写意临床俱乐部常务理事王在琪博士。

同写意临床俱乐部常务理事　王在琪博士
 

Q: 写意君

A: 王在琪

Q：去年关于国内医药研发的“内卷”讨论很热烈，您是怎么看待这个问题？

A：如果我们不愿意承认这是“内卷”的话，我们是没有未来的。

最简单的例子，现在做动物实验用到的猴子，以及肿瘤临床试验要入组的病人，竞争都非常厉害，资源都要做没了。

但关键是，你能不能拍胸脯说，花了这么多人力、物力、财力，解决了哪些还没有解决的问题

毕局长说，创新药九死一生，高风险应有高回报，我认为非常有道理，也完全赞成。但现在做PD-1之类的扎堆成熟靶点，绝对不能叫高风险，反而几乎是没风险。这类靶点我们实际上没有做不成的，因为在国外同行做了很多次的基础上，我们才跟进，有的甚至连临床方案都没做实质的改动。

这都不叫创新，最多叫仿造。当然，从好的角度说，中国老百姓很高兴，PD-1都能用得起，但没有治疗方案的临床需求呢，仍然没解决。甚至很多对PD-1没有响应的病人也来用，因为它便宜。从坏的角度说，这不但耽误病人的病情，没有帮助社会解决问题，还造成巨大的资源浪费。

FDA肿瘤学卓越中心负责人Richard Pazdur几年前就表态，非常反感Big pharma都来做PD-1，并且做了上千个临床试验，是对宝贵的病人资源的浪费。虽然部分病人通过抗PD-1治疗获得相当大的受益，但这并不是解决问题的唯一方法。PD-1更有价值的是告诉我们，免疫治疗极其重要。我们真正做药的，应该思考如何从这里面产生新的东西，如何在免疫治疗上深挖，让更多原来对抗PD-1不应答的病人获益。

中国Biotech最大的问题，是说我们冲劲很足，却思考不足。相当部分Biotech在使用没有门槛的技术，做没门槛、相对成熟产品的重复开发。实际上仍然还有很多真正的临床需求问题需要通过创新来解决，包括人口老化带来的各种疾病挑战，这需要改变思维，拓宽认知边界。

Q：要拓宽认知边界，去做更有创新的项目，但我们也看到，去年失败的项目一个接一个，比如不久前万春药业普那布林NDA就被FDA否了。今年很多出海的Biotech也会面临FDA的“大考”，您觉得情况乐观吗？

A：首先我个人的看法是，万春药业的项目走到今天非常不容易。这个药物开发了10来年，化合物专利早已到期，作用机制也长期不清楚，他们不断探索，似乎找到了希望。

在普那布林上，FDA讲得很清楚，单个注册试验（106 III期）的结果不够充分，所以建议万春药业进行第二项对照试验，从而提供支持化疗引起的中性粒细胞（CIN）适应症的实质性证据。

至于其他很多国内Biotech项目到FDA申报上市的前景，具体也要看产品是否真正解决了临床问题，是否满足了法规的要求。如果一个产品没有解决真正的临床未满足需求，和法规要求有距离，获取FDA批准上市会非常困难的

现阶段来看，我们Biotech的整体能力水平还是有限，上千家本土Biotech并没有带给我们规模优势，而是变得更碎片化和内耗，大家都跑不出来，有相当严重的泡沫。

这种泡沫美国也出现过。2000年前后，一大批所谓的“.com”科技公司起来了，三五个IT的人坐在一起就能开一家，程序员几个月换一家企业，工资都能翻一番，然后泡沫破灭，搞“.com”的人一下子又没了工作。当然，科技行业调整得很快，生物医药公司产品周期较长，不会马上泡沫破灭，但需更谨慎。

生物医药研发不是说你会做抗体、小分子，就等同于会药物开发，产品就能上市并且盈利。2009-2017年，美国上市的270个药物中，商业化成功的只有26%，失败的有74%。失败的原因，80%是同质化。美国市场的me-too尚且如此，更何况现在我们国内的we-too，加上国家集采，商业化就更是一个挑战。

商业化战场是最容易选择的，但同时也是很难的，产品本身无特色，没有突破，根本没法打这个战争。

Q：那这个时候突破，您觉得国内的Biotech需要从哪些方面做出改变？

A：第一，大家需要正视行业的风险。

做创新药一定是有风险的。如果说你不愿意承担任何风险，那么这样一个策略，结果只会保证你的企业或投资回报没有明天。大家都去做那些容易成功，甚至必定成功的事情，那就谈不上创新突破。不愿承担任何风险，就不要做企业，不要做投资。

现在一些Biotech想着融资上市，然后产品上市后着手建药厂，不敢在真正的创新前沿探索，有部分原因是不愿意看到失败，不愿意承担药物研发的风险。这就是国内创新药的现状。都去做临床验证过的靶点，看起来大家在研发上都没风险，分子都能成药，但这只不过把风险推到明天，推到了商业化层面，尤其更是推到了企业未来价值成长的层面。

今天再按照传统的方式去做，是行不通的。对于一些Biotech公司，在产品根本没有差异化的情况下，商业化成功盈利是非常艰难的。

第二，是要合作，要懂得借力。

iPhone的成功也不是苹果自己实现的，背后有很多供应商的整合。治疗方案同样如此，未来治疗方案的价值，很大一部分是通过最合适的产品组合实现的。

病人为什么去医院？因为那里可以把病治好，医院能提供从诊断到治疗、随访的一整套服务。肿瘤治疗仅靠一个抗PD-1是远远不够的，况且现在三针打上去80%的患者都没应答。

我们要想的是，在中国的创新契机下，比如说你有A产品，我有B产品，我们能不能形成合力，甚至还可以把C产品拉进来，一起开发出新的东西，也许就能出现真正国内领先、在全球也可以跟人家拼一拼的好产品及产品组合。

但现在国内这种做法还很少，更多是觉得，在单一产品赛道上，为什么你能做，我就不能做？这是典型的高考状元模式出来的心态，总认为我比别人强，自己聪明，看见别人没看见的东西。

实际上，你想到了别人也能想到，你做到了别人也能做到。更坏的是，看见别人做成了，就老想着挖墙脚，那你的核心竞争力是什么？没有。你花钱挖人，这谁都能花钱挖人，人才“内卷”得这么厉害，最终受累的还是企业和行业。

要找准自己的位置，然后跟同行合作，才更有可能做出增量。

第三，因为相信，所以看见。

你要相信这是朝阳产业，相信你能做出欧美同行没做过或没做成的事，相信你能真正定义什么是好产品，解决真正临床需求，你就开始去推动，将来会一步一步走向成功的。

我之所以敢出来做点创新药，是因为我看到了这个环境生态，它制造了让我做药的可能。我也相信，国内未来会有一部分人会走出来，突破我们自己的局限。

还有一点就是，创新要回归临床需求，而不是在只待在实验室里，通过合成分子来实现。

你要真正了解目前患者的需求，这实际上也不复杂，你就到医院里多问病人，多问医生，他们会告诉你机会在哪。然后根据这个机会，我们再去找到背后的疾病生物学基础所在，做到定义产品。这样去创新开发，你想不走在前面都难，因为你在选择赛道，制定一个新赛道，定义你自己的产品。

Q：从最后一点说，是不是CMO主导的新药研发会更有价值？因为他具有医学背景，了解临床。

A：核心的问题其实不在于主导者是不是CMO，而在于我们的创新药立项决策和研发路径，是否在真正围绕临床疾病的需求和相应生物学机制在开展。

不能完全依靠CMO。过去的经验更多是表明你过去经历了什么，无论是做商业背景也好，做研究的PhD也好，重要的是一定要能够借力，善于问问题，或者用好人。并不是所有的CMO都有critical thinking。只是说，CMO跟医生靠得近一点，他的教育背景使得他，更有可能知道问题出在哪。

有些PhD非常懂疾病，非常懂生物学，或者他是把团队都拉过来了，这时非常关键的一条，你要给他们极大的空间，让他们能够往前走。

产品最难的是商业化，有商业化销售背景及其它背景的，都可能成为很好的创始人和企业家。

Q：刚刚谈到我们要创新突破，定义产品，具体怎么来理解和把握

A：什么是伟大的产品？一定是能去解决重大问题的产品。只有伟大的产品才能缔造伟大的公司

辉瑞因为小分子药物，也包括现在的mRNA疫苗而伟大，MSD因为K药及HPV疫苗而伟大，苹果因iPhone等产品而伟大，这些产品从一开始就创造了将来的刚性需求。

人类历史上那几个大药，像立普妥这类药全球卖了很多年，卖得很好，它制造了刚性需求，让我们知道胆固醇高是不好的，糖尿病也一样。抗PD-1同样很伟大，虽然只是部分病人获益，但它让我们了解免疫和联合用药的重要性，也是在不断扩大、制造刚性需求。

反过来说，今天你再做个快速跟进best-in-class的molecule，比别人晚了五年，就药物本身商业化想获得巨大成功，几乎不可能。因为你不是在跟别人一个产品在打，而是在跟两个、三个药物联合小分队在打。这时候再怎么讲比别人单个分子效果好，都没有意义，人家整体已经跑到其他前面的赛道。

Q：好的产品要立足于临床需求，但如果技术手段满足不了，比方说，让大部分Biotech去研究疾病生物学，它们是否有时间、资金去做，好像这方面应该是学术机构来推的事情？

A：我们做药常有一个简单试错惯性思维，就是把自己的asset当一个锤子，碰到什么样疾病都像碰到钉子一样，敲一敲。在疾病生物学或机制不清的前提下，成功概率极低。

拿肿瘤治疗来说，肿瘤比如说是个“山头”，我们却没有“作战地图”，认为自己的ADC是“核弹头”，或者有小分子、抗体的，都拿出来试一试，轰炸一圈再说，看是不是有点突破口，然后达到相应的CR、PR或SD，让病人一直服药，最后又变成耐药。

如果考虑病人的需求是将肿瘤治愈，我们需要的是什么？是怎么在这个战场上取胜。所以必须深刻了解“山头”，了解“海陆空”各种装备的优劣。肿瘤疾病是个生态体系，需要组合拳。一些social media比较肤浅，搅局大家思考。经常报道说，谁又发现了一个新靶点能够治愈肿瘤，没有任何副作用。从癌症疾病生物学的角度，几乎是不可能的。

关键一条是要ask hard basic question。比如什么是肿瘤？为什么肿瘤这么难治？有些肿瘤，像胰腺癌，人类斗争了三十年，约90%以上的试验都失败了。为什么是这样？这个问题你不回答，再做几个分子也不可能成功。

答案需要回到底层。后来我们知道，胰腺癌是由长期炎症转变而来，所谓的KRAS突变，则是身体减少炎症的适应机制。RAS突变的癌细胞进化出自我保护方式，同时伴有多个间质细胞做“保镖”。在这种情况下，你如果想直接过去把癌细胞干掉是不可能的，由于大量的间质细胞将肿瘤细胞包裹，药都没进去，再好的药都没用的。

研究疾病生物学是很重要的，并不是说让Biotech一切从零开始。对疾病生物学的研究来说，基础研究和转化医学研究事实上是两个不同层面的问题。基础研究往往基于经典模式研究模型，包括细胞系、果蝇、线虫、小鼠品系等，发现的新生物学机制，比如信号通路、蛋白互作等等，这些主要是科研院所的工作，自然需要Biotech从其他地方借力。

但对Biotech而言，从基础研究的发现回到你所关注的细分领域，包括靶点和疾病，你就必须进一步深耕，通过那些更接近人体的稀缺模型，比如病人组织样本、人源化小鼠等，对相关发现是否可重复、特定疾病是否相关、特定人群是否敏感或者高表达、哪些机制药物组合更为有效等方面进行验证，这些其实都是转化医学研究的范畴，更多应该是由Biotech自己来开展。

中国创新药下一步需要有差异化，如果不去做in house研究，不去对聚焦的细分赛道进行深耕，Biotech做出的东西是不可能有差异化的。

Q：应世生物是怎么来实践创新的？

A：我们的创新方向，主要就是基于转化医学研究，获得对目标疾病机制的独特和深入理解。我们在南京建立了研发与转化医学中心，结合中国的资源和研究优势，真正在探寻一些临床缺乏治疗方案的实体瘤大病种，包括卵巢癌、胃癌这些，存在的耐药机制和可能解决方案，然后针对性地定义和开发创新产品。

我们的目标非常简单，就是能够延长病人生命，提供治愈可能。而我们的逻辑，就是在某些目前没有治疗方案的耐药实体瘤细分赛道上深耕。

应世成立到现在，我们花了几千多万元来开展大量最贴近真实人体发病机制的模型研究，包括各种PDX小鼠模型等，目的是真正了解和验证疾病生物学机制，找到有效、创新的解决方案，并降低后期人体临床试验的风险。

这样做研究投入很大，一开始也并不被很多人理解。不过这两年，fast follow“内卷”越来越严重，反而是我们这边，尤其项目上到临床之后，进展和数据都非常积极，这表明我们的策略确实是行之有效的，我们正在逐渐跑出自己的赛道，更是在定义自己的赛道。

我们的优势主要在转化医学研究和临床开发，所以我们很乐意去跟其他公司合作，像前面说的，大家一起来做出一些能够真正解决问题的新东西。我们目前跑得最快的一款产品是黏着斑激酶（FAK）抑制剂IN10018，但最初从德国引进的时候，这个靶点研究了十来年，一直没有找到有效的干预机制和应用疾病领域，很多公司都放弃了。

我们拿过来这个项目以后，针对靶点做了大量的工作，认为靶点整体是安全的，在此基础上又成功把它的活性做出来，还包括模型研究，知道在哪些适应症，跟哪个药物联用可以跑出来。我们相信，这会是一个能够帮助很多人的药，临床结果今年年底会出来。

除这个品种外，相比最开始创立阶段，现在应世后续管线布局也已经相对完善，都是针对目前临床缺乏治疗方案的实体瘤耐药、纤维化等这些场景，基于相关疾病全球最新进展和应世内部研究数据，开展针对多个全新靶点和机制的系统性布局。我们今年预计还将有多个创新项目陆续启动临床。 

总体来看，应世的管线布局方向不会遭遇当前绝大多数国内Biotech面临的内卷或受众狭窄的问题，现阶段临床进展非常不错，未来机会相当广阔。我们也十分欢迎和国内同行积极开展合作，为患者开发切实有效的治疗药物。